Gérard Xavier Marcel Depardieu 1948 végén, középosztálybeli munkáscsaládban született. Lázadó, nyughatatlan természete már kiskamaszként megmutatkozott: rendszeresen az iskola mellé járt, különféle balhékba keveredett, amiért sokszor meggyűlt a baja a rendőrséggel is.

Mielőtt végképp elkallódott volna, egy szociális munkás figyelmébe ajánlotta a színjátszást, ami kitörést és egyszersmind energia-levezetési lehetőséget jelentett a már akkor is hatalmas termetű ifjú számára.
Tanulmányait Jean-Laurent Cochet színiiskolájában kezdte, ami egyrészt megalapozta színészi karrierjét, másrészt megismerkedett későbbi feleségével, Élisabeth-tel, akivel 1971 és 1996 között élt házasságban. Két gyermekük született: Guillaume (ő halt meg 2008-ban) és Julie. A mackós színésznek van egy harmadik gyermeke is: Roxane, aki 1992-ben született házasságon kívül.
Filmszínészi karrierje 1970-ben indult, akkor még egy kisebb szerepben láthatta a közönség. A nagy áttörésre négy évet kellett várni: ez volt a Herék, avagy a tojástánc (Les Valseuses) című film. Hamar beindult a verkli, és Depardieu hamarosan nem kisebb nevű rendezőkkel dolgozott együtt, mint Bernardo Bertolucci, Alain Resnais, Marco Ferreri, Claude Zidi, vagy François Truffaut.
A 80-as években több vígjátékot is forgatott a nagy komédiással, Pierre Richard-al (Balfácán, Balekok, stb), ami megismertette a nevét a kommerszebb filmek kedvelőivel is.

Ezzel egyidőben Európán kívül is felfigyeltek rá: 1990-ben Hollywood-ban is bemutatkozott, mégpedig a Zöld kártya című filmben, később pedig olyan amerikai filmekben szerepelt, mint az 1492 – A Paradicsom meghódítása, vagy a Vasálarcos.
Fiával, a szintén színész Guillaume-mal 1991-ben játszott először (Minden reggel – Tous les matins du monde), de szintén közös filmjük volt a Szeresd apádat (Aime ton père) 2002-ben.
Egyik legemlékezetesebb alakítása Giuseppe Tornatore zseniális Puszta formalitás (Una pura formalità) című filmjében látható, melyben a lengyel rendezőóriás, Roman Polanski a partnere.

1999-ben választották ki a legendás francia képregény, az Asterix és Obelix egyik főszerepére (na, vajon kit játszott?), melyet – eddig – két folytatás is követett.
Legutóbb a Született feleség című filmben tűnt fel, melyben ismét együtt szerepelt Catherine Deneuve-vel, akivel ez már a sokadik közös filmjük volt.
Depardieu a színészkedés mellett erősen érdeklődik a kulináris élvezetek iránt is. Párizsban éttermei vannak, ahol saját termelésű borokat szolgálnak fel.
A testes színész 2004 óta az amerikai írónővel, Clémentine Igou-val él együtt.